Фамилия Хомутинина происходит от прозвища Хомутиня. В его основе лежит слово «хомут» — деталь конской упряжи, которой пользовались в крестьянском хозяйстве повсеместно. Чаще всего такое прозвище давали мастеру, который делал хомуты и другую сбрую. В старину ремесленники нередко получали имена по своему занятию: Бондарь, Кузнец, Седельник, Хомутиня. Но есть и другая версия, менее распространенная: в некоторых говорах хомутиней в шутку называли хилого, болезненного человека — мол, он и хомута не поднимет. Эта версия выглядит вторичной: прозвища по профессии встречались чаще, чем ироничные характеристики физической слабости, хотя полностью исключать её нельзя.

Фамилия образована по стандартной для русских фамилий модели: к основе Хомутин- добавлен суффикс -а, что указывает на женскую форму. Изначально Хомутинина — это «жена или дочь Хомутина», а сама мужская фамилия Хомутин сложилась из прозвища Хомутиня и притяжательного суффикса -ин, то есть буквально «сын Хомутини». Такая схема типична для северных и центральных русских земель, где фамилии на -ин широко распространены.

Родственные фамилии — Хомутов, Хомутников, Хомутинников. Все они восходят к тому же корню и говорят о связи предка с конской упряжью. В исторических документах встречаются ранние упоминания этой основы: в труде С. Б. Веселовского «Ономастикон» указан Иван Федорович Хомутов, умерший в 1522 году, чьей вотчиной были селения Щелково и Хомутово на реке Клязьме под Москвой. Само название села Хомутово, вероятно, происходит от фамилии или прозвища первого владельца, что подтверждает давнюю традицию бытования этого корня в подмосковных землях.

Вероятно, предки Хомутининых происходили из среды ремесленников или крестьян, обслуживавших лошадей, — без хомута и дуги любая поездка была немыслима, поэтому такие мастера всегда были востребованы. Со временем прозвище закрепилось за потомками, и к XVII–XVIII векам оформилась фамилия. Встречается она преимущественно в центральной России и Поволжье, где коневодство и извоз играли большую роль в хозяйстве.