Фамилия Хренопупкин — редкий случай, когда основа прозвища складывается из двух самостоятельных корней, и оба имеют яркую, почти бранную окраску. В русской ономастике такие составные прозвища встречаются нечасто и почти всегда указывают на шутливую или уничижительную характеристику человека.

Первая часть, «хрен», в народной речи имела два основных значения: растение (хрен огородный) и, в переносном смысле, нечто едкое, крепкое, а также старый, въедливый человек. Вторая часть, «пупок», — уменьшительное от «пуп». В прозвищах «пуп» и «пупок» часто означали низкорослого, круглого человека или, по другой версии, того, кто был «пупом», то есть центром, главой чего-то, но в уменьшительной форме — скорее с насмешкой. Соединение «Хренопуп» могло означать «крепкий, коренастый малый» или, наоборот, «нелепый, смешной человек», которого дразнили за внешность или характер.

Суффикс -ин указывает на модель образования от прозвища, оканчивающегося на -а/-я. Фамилия Хренопупкин буквально значит «сын Хренопупа» или «человек из рода Хренопуповых». Такие фамилии типичны для северных и центральных областей России, где была распространена «иновая» модель. В южных регионах чаще встретился бы вариант Хренопупков.

В письменных источниках эта фамилия не зафиксирована в старых боярских списках или переписных книгах — это однозначно крестьянская или посадская фамилия, возникшая в среде, где прозвища давали без оглядки на благозвучие. Скорее всего, она появилась не раньше XVII–XVIII веков, когда составные прозвища вошли в обиход сельских общин.

Спектр возможных значений узок: либо человек получил прозвище за малый рост и круглую фигуру (пупок) в сочетании с «хреном» как указанием на характер, либо это была ироничная кличка «пузана с перцем». Третья, менее вероятная версия — от названия какого-то местного блюда или растения, но она не подкреплена диалектными данными. В любом случае, фамилия сохранила живую, нелитературную народную речь, где слово могло быть и обидным, и ласково-шутливым одновременно.