Фамилия Хрепко звучит как типичная украинская или белорусская фамилия, образованная по модели, распространённой в этих землях. Суффикс -ко указывает на уменьшительно-ласкательную или прозвищную форму: в украинской и белорусской ономастике так часто оформляли прозвища, которые потом становились фамилиями без дополнительных суффиксов (ср. Шевченко, Ковалько, Бойко). Основа «Хреп-» — ключ к происхождению.

Самая прямая и правдоподобная версия связывает фамилию с диалектным словом «хреп» или «хрип». В говорах юго-западной Руси так называли хриплый, сиплый голос или человека с такой манерой речи. «Хреп» могло быть прозвищем того, кто говорил хрипло, тяжело дышал или имел болезненный голос. Фамилия Хрепко тогда означает «сын (или потомок) Хрепа», то есть человека с прозвищем Хреп.

Менее вероятная, но возможная версия отталкивается от слова «хребет» (спина, позвоночник) в его редуцированной форме. В некоторых диалектах «хреп» — это спина, хребет. Прозвище Хреп могли дать сутулому человеку или тому, кто носил тяжести на спине. Однако эта версия слабее, потому что «хребет» в народной речи обычно сохраняет полную форму, а «хреп» как «спина» — редкое местное сокращение.

Фамилия почти не встречается в центральной России, но фиксируется в исторических документах Черниговщины, Полтавщины и Гродненской губернии — на территориях, где украинский и белорусский языки смешивались с польским влиянием. Носители фамилии, вероятно, были крестьянами или казаками, прозвище закрепилось за родом без привязки к сословию. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые в России часто указывали на принадлежность помещику, Хрепко — фамилия личная, по прозвищу, и не несёт социального оттенка.

Однокоренных фамилий немного: Хрептов, Хрептович (более старая, с патронимическим суффиксом -ович), изредка Хрепкин. Хрепко стоит особняком — это именно украинская форма, которая не перешла в великорусскую модель. При написании фамилии возможна путаница с Хрипко, но «е» в корне сохраняется в южных говорах как историческое.