Фамилия Хрустачева — женская форма фамилии Хрустачев, а та, в свою очередь, ведет происхождение от прозвища Хрустач. В основе лежит слово «хрусталь», но связь не прямая: маловероятно, что предок занимался изготовлением стекла (для этого были фамилии Стекловаровы, Стеклянниковы). Слово «хрустач» в русских говорах имело конкретные, бытовые значения.

В вятских и пермских говорах, например, хрустачом называли просо или пшено — из-за характерного хруста зерен при перетирании. В других регионах так могли прозвать человека с хриплым, «хрустящим» голосом или того, кто хрустел костями (сутулый, скрипучий). Есть и версия, что Хрустач — это искаженное крестильное имя Христофор (в народной форме Хрустофор), что вполне типично для русской ономастики: так же, как Хрущов мог возникнуть из Фирс или Харлампий.

Суффикс -ев в мужской форме указывает на принадлежность: Хрустачев — сын Хрустача. Окончание -а в женском варианте — стандартное русское окончание, показывающее, что речь идет о женщине (дочери или жене Хрустачева). Фамилия недворянская, типичная для крестьянского или мещанского сословия центральной России и Поволжья.

Географически фамилия Хрустачевы встречается рассеянно, без ярко выраженного гнезда, но чаще — в бывших Вятской и Костромской губерниях, где слово «хрустач» в значении «пшено» было в ходу. Это дает основание считать основную версию прозвища «зерновой», а не «стекольной».