Фамилия Кисыхин — редкий случай, когда прозвище дали не по занятию или внешности, а по особой черте характера или поведения. В её основе лежит древнерусское слово «кислый» — не в современном значении «прокисший», а в переносном: вялый, унылый, плаксивый, склонный к хандре. В некоторых говорах «кислым» называли брюзгу или человека с вечно недовольным выражением лица. Таким образом, Кисыхин — потомок того, кого в народе прозвали Кисыха или Кисый.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей сын?» — Кисыхин. Это типичная модель для русских фамилий, образованных от прозвищ на -а, -я или от прилагательных в краткой форме. Встречаются и однокоренные фамилии: Кислов, Кисляков, но Кисыхин стоит особняком — суффикс -ых- здесь нестандартен. Возможно, первоначальная форма была Кисых, то есть из рода Кисых, а -ин добавили позже для большей «фамильной» оформленности.

Географически фамилия тяготеет к северным и центральным регионам России, где в диалектах сохранялись подобные словоформы. В переписях XVII–XVIII веков Кисыхины встречаются среди крестьян и посадских людей — дворянами они не были. В те времена прозвище не считалось обидным: его давали как беззлобную констатацию характера, вроде Молчун или Плакса.

В современных справочниках фамилия отмечена как редкая. По данным Всероссийской переписи 2010 года, её носителей едва ли наберётся несколько сотен, и основная часть живёт в Вологодской и Архангельской областях. Спорных версий происхождения практически нет: корень прозрачен, а альтернативная гипотеза о связи с названием растения «кислица» (щавель) лингвистически слаба — суффиксальная модель указывает на прозвище, а не на растение.