Фамилия Клышева образована от прозвища Клыш, и её значение, скорее всего, связано с особенностями походки или характера предка. Самый вероятный корень — белорусское слово «клыш», означающее «хромоножка», или родственное украинское «клишавый» — «косолапый». В таком случае фамилия указывает на человека с заметной хромотой или косолапостью.

Есть и другие версии. В тверских и псковских говорах бытовал глагол «клыкать» — «плакать, хныкать». Тогда прозвище Клыш мог получить капризный человек или плаксивый ребенок. Кроме того, в некоторых регионах «клыгой» называли брагу или пиво — отсюда предположение, что основатель рода мог быть любителем выпить, винокуром или торговцем спиртным.

Менее убедительна тюркская версия, связывающая фамилию со словом «клыш» — «меч, сабля». Если принять её, прозвище могло принадлежать смелому воину, но эта гипотеза слабее из-за отсутствия устойчивой традиции таких прозвищ в русской среде. В любом случае, суффикс «-ев» указывает на принадлежность: Клышева — потомок человека по прозвищу Клыш.