Фамилия Клышейко звучит на слух как типичная украинская или белорусская, и это верное направление. Её выдает суффикс -енко, который в южнорусских и западнорусских землях превратился в -ейко. В украинской и белорусской ономастике такие формы (Гришейко, Петрейко, Клышейко) означают «сын» или «потомок», то есть Клышейко — это буквально «маленький Клыш» или «сын Клыша». В основе лежит имя Клыш, которое, в свою очередь, является краткой формой от канонического имени Климент (в народном произношении Клим, Клым). Переход «м» в «ш» — явление нередкое для восточнославянской диалектной фонетики: Клим → Клыш, как Григорий → Гриш.

Вторая, менее вероятная, но возможная версия отталкивается от прозвища Клыш, связанного с диалектным словом «клыш» — в некоторых говорах так называли кривой, загнутый предмет, а также зазубрину или неровность. Человека могли прозвать Клышем за сломанный зуб, кривой нос или за характер — упрямый, «зазубренный». Однако фамилия явно патронимическая (от имени отца), а прозвищная основа в таком случае — скорее исключение, чем правило.

Географически фамилия тяготеет к юго-западу России и востоку Украины. Встречается в Сумской, Черниговской, Полтавской областях, а также в приграничных районах Курской и Белгородской областей. Это зона активного смешения украинского и русского населения, где фамилии на -ейко и -енко соседствуют с великорусскими на -ов.

Если говорить о социальном срезе, то в XVII–XVIII веках носители фамилий на -енко/-ейко чаще всего были казаками, мещанами или крестьянами, реже — духовенством. Клышейко, скорее всего, происходят из казачьей или крестьянской среды, так как дворянские фамилии такого типа в этой местности почти не встречаются. Безусловно, точных данных о первом носителе нет, но по модели образования фамилия указывает, что предка звали Клыш (Климент), и он, вероятно, жил в чернозёмной полосе, где такая форма имени была в ходу.