Фамилия Колупаеп — редкий случай, когда написание почти полностью совпадает с глагольной формой в повелительном наклонении. Основа здесь — глагол «колупать», то есть ковырять, отдирать небольшие кусочки (например, кору, заусенец). Суффикс -ев указывает на принадлежность: буквально «сын того, кто колупает». Однако фамилия не образована от самого глагола напрямую — в её основе лежит прозвище Колупай или Колупа.

Прозвище Колупай в старину давали человеку с определённым складом характера. Так могли назвать медлительного, дотошного или придирчивого человека, который «долбит» одно и то же, как иначе говорят — «колупается». В некоторых говорах слово имело ироничный оттенок: «колупа» — копуша, тот, кто возится слишком тщательно. Встречается и другая версия: прозвище могло относиться к человеку, занятому мелкой, кропотливой работой — например, резчику по дереву или кости, который буквально «колупал» материал.

С географической точки зрения фамилия тяготеет к южнорусским и центральным областям России. Встречается она в документах по Курской, Орловской и Воронежской губерниям, где диалектное слово «колупать» было особенно употребительно. Фамилия не получила широкого распространения, что делает её одной из тех, что сохранили прямую связь с живым народным словом.

Форма Колупаеп с окончанием на -еп встречается реже, чем более привычная Колупаев. Окончание -еп могло возникнуть из-за особенностей местного произношения или при записи фамилии в церковных книгах, когда писарь на слух фиксировал «Колупай» с суффиксом -ев, но из-за редукции гласных записал «Колупаеп». Другого объяснения, кроме как вариант бытового или диалектного произношения, у этой формы нет.