Фамилия Колупайко — яркий пример того, как прозвище, данное за характер или привычку, закрепилось в качестве родового имени. В её основе лежит глагол «колупать» — ковырять, отдирать маленькими кусочками, а также, в переносном смысле, делать что-то медленно, кропотливо или назойливо. Человек, получивший такое прозвище, мог быть либо дотошным, медлительным работником, либо, наоборот, тем, кто любил «ковыряться» в мелочах, — в любом случае, черта была заметной.

Суффикс «-айк-» в украинской и южнорусской ономастике часто образует фамилии от глагольных основ, указывая на деятеля. Типичные параллели — «Чесайко», «Мацайко», «Кусайко». Окончание «-о» типично для украинских фамилий, что указывает на вероятное происхождение рода с территории современной Украины или южных областей России (Курская, Белгородская, Воронежская области). Там же встречаются и однокоренные варианты: Колупаев, Колупанов, Колупай.

В некоторых говорах «колупа» или «колупай» могло означать не только действие, но и конкретный предмет — например, корявый кусок дерева или что-то неровное. Однако версия с прозвищем по действию остаётся основной: фамилия образована напрямую от глагола в повелительном наклонении («колупай»), что встречается в модели «Тягнибок», «Несмачный». Таким образом, первый носитель фамилии был человеком, которого окружающие характеризовали через его манеру обращения с вещами или темп работы.

Сословная принадлежность носителей фамилии, скорее всего, была крестьянской или казацкой. Фамилии на «-айко» редко встречаются у дворянства, так как фиксировали бытовые, подчас ироничные прозвища. В реестрах Войска Запорожского и в метрических книгах южных губерний XIX века подобные фамилии встречаются часто, но конкретных известных исторических личностей с фамилией Колупайко практически нет — она осталась в разряде редких, но выразительных родовых имён, которые сразу рисуют портрет предка.