Фамилия Крупенько образована по распространённой восточнославянской модели с суффиксом -енко, который в украинской и белорусской традиции указывал на происхождение по отцу: «чей?» — Крупенин, то есть сын или потомок человека по прозвищу Крупеня. Ударение в фамилии падает на второй слог — Крупéнько.

В основе лежит прозвище Крупеня, и его смысл неоднозначен. С одной стороны, оно могло относиться к человеку видному, дородному, «крупному» — сильному, широкоплечему, крепкого телосложения. С другой стороны, в диалектах слово «крупа» и его производные иногда использовались для описания человека с изъяном: например, «крупеня» могли назвать того, кто ходит с трудом, припадает на ногу, или просто болезненного. Вторая версия менее распространена, но не исключена — прозвища часто давались по заметной внешней или физической особенности, не обязательно положительной.

Суффикс -енко в XVII–XVIII веках был типичен для Поднепровья, Левобережной Украины и южных регионов Беларуси, откуда фамилия Крупенько, скорее всего, и происходит. В более северных русских землях аналогичное прозвище дало бы фамилию Крупенин или Крупеников, а в польской традиции — Крупеня (без суффикса). Так что по форме фамилия однозначно указывает на южнорусские или украинские корни предка.

Прозвище Крупеня со временем вытеснило исходное крестильное имя в быту и документах, что было обычной практикой: наследственное прозвание закреплялось за родом, а затем, при фиксации фамилий, приобрело окончание -ко, указывающее на принадлежность. Таким образом, первый носитель фамилии — человек, которого в округе знали как Крупеню, а его дети стали Крупеньками.