Фамилия Крупенин образована от прозвища Крупа, и это самая прямая и очевидная версия. В старину «крупой» называли не только гречневую или пшеничную крупу, но и любого мелкого, дроблёного человека — отсюда же пошло и прозвище для человека небольшого роста или совсем ещё незрелого, «крошки». Слово «крупа» в переносном смысле могло означать «мелочь», «пыль», и такое прозвище давали либо низкорослому мужчине, либо младшему в семье.

Менее распространённая, но тоже возможная версия отсылает к слову «круп». Так называют наиболее широкую часть спины лошади, а ещё — детскую болезнь, характеризующуюся воспалением гортани и сильным кашлем. Однако оба эти значения далеки от бытовых прозвищ: лошадиная стать редко становилась основой для личного имени, а болезнь — тем более. Поэтому версия с «крупой» выглядит правдоподобнее.

Фамилия образована по стандартной модели: к основе Круп- добавлен суффикс -енин, который в русской ономастике встречается реже, чем -ов или -ин. Суффикс -енин (как в фамилиях Груздев — Грузденин, Дубов — Дубенин) указывает на принадлежность: «сын Крупы» или «человек из рода Крупы». Таким образом, потомок человека по прозвищу Крупа со временем получил фамилию Крупенин.

Встречается фамилия преимущественно в центральных и северных регионах России, что типично для прозвищ, связанных с едой или внешностью. В словарях русских фамилий (например, у Б. Унбегауна) Крупенин не упоминается как отдельная статья, но однокоренные фамилии — Крупин, Крупников, Крупнов — хорошо известны. Крупенин выделяется среди них именно редким суффиксом, что делает фамилию заметной и легко узнаваемой.