В основу данной фамилии легло прозвище Крупа. По другой версии, фамилия Крупенина произошла от прозвища, которое относилось к человеку небольшого роста или совсем еще незрелому, крошке. Возможно, что данная фамилия связана со словом «круп», которым называют и наиболее широкую часть спины лошади, и детскую болезнь, характеризующуюся воспалением гортани и дыхательного горла. Таким образом, потомок человека, обладающего прозвищем Крупа, со временем получил фамилию Крупенина.