Фамилия Крупенина образована от прозвища или нецерковного имени Крупа. На первый взгляд, связь очевидна: крупа — сыпучий продукт, основа питания. Но за этим прозвищем могли стоять совершенно разные люди. Чаще всего так называли торговца крупой — человека, чей род занятий был на виду. Однако прозвище Крупа могло иметь и переносный смысл: так могли назвать человека маленького роста («с крупинку») или, наоборот, полного, грузного — по ассоциации с «крупой» как чем-то сытным и плотным.

Есть и более неожиданные версии. Слово «круп» в русских говорах означало крупную часть спины лошади — от холки до поясницы. Прозвище Круп мог получить человек с широкими плечами или крепкой спиной, то есть физически сильный. Другое значение — детская болезнь (воспаление гортани, дифтерия) — вряд ли стало бы основой для прозвища, но полностью исключать этого нельзя: в народе иногда давали «охранительные» имена, чтобы обмануть болезнь.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Крупенина — буквально «дочь (или жена) Крупени». Сама основа Крупень — это форма того же прозвища Крупа, но с уменьшительным или ласкательным оттенком. То есть Крупенины — это род, пошедший от человека, которого в быту звали Крупень или Крупа.

В ономастике фамилия Крупенин (и женская форма Крупенина) относится к группе «говорящих» фамилий, где прозвище прямо указывало на внешность, профессию или характер. Подобные фамилии — Крупнов, Крупинин, Крупский — имеют ту же корневую основу, но различаются суффиксами, что даёт разные оттенки значения. Например, Крупнов — от прилагательного «крупный», а Крупенина — от существительного «крупа» с суффиксом -ен-, что встречается реже.

Таким образом, предки современных Крупениных могли быть и торговцами на рынке, и людьми приземистого телосложения, и просто обладателями хлёсткого уличного прозвища, которое со временем закрепилось в официальной фамилии.