Фамилия Кустодио — редкий случай в русском ономастиконе, и её происхождение напрямую связано с итальянским языком. В отличие от подавляющего большинства русских фамилий, образованных от прозвищ или крестильных имён с помощью суффиксов -ов, -ев или -ин, Кустодио — это «готовая» фамилия, пришедшая из Италии. Основа её — итальянское слово custodio (или custode), что означает «сторож, хранитель, надзиратель». В русском языке ближайший аналог — «страж». Таким образом, предок носителя этой фамилии мог быть сторожем, церковным сторожем или, в более широком смысле, человеком, которому доверяли охрану чего-либо.

Как фамилия могла попасть в Россию? Самый вероятный путь — через мастеров и художников, которых приглашали в Российскую империю в XVIII–XIX веках. Итальянские зодчие, живописцы, скульпторы и музыканты оставили заметный след в русской культуре. Фамилия Кустодио известна именно в этом контексте: самый знаменитый её носитель — русский живописец Борис Кустодиев, чей отец был профессором духовной семинарии, но происходил из семьи, где фамилия уже укоренилась. В написании Кустодиев (с русским патронимическим суффиксом -ев) она адаптировалась к русской модели, а вариант без суффикса — Кустодио — сохранил исходную итальянскую форму.

С точки зрения словообразования, фамилия Кустодио стоит особняком. Она не имеет типичных русских фамильных формантов, поэтому её носители — это, скорее всего, потомки итальянцев, обрусевших в разное время, или люди, получившие фамилию от иностранного предка-католика. Встречается она крайне редко, и её география не привязана к какому-то одному региону России — это скорее рассеянные по стране семьи, сохранившие редкое родовое имя. Никакой другой, «народной» или славянской версии происхождения у этой фамилии нет: её корень прозрачен и ведёт прямо к латинскому custodia (охрана).