Фамилия Лепенин образована от прозвища или нецерковного имени Лепеня. В её основе лежит древнерусский глагол «лепить» — в прямом смысле (лепить из глины) или в переносном (создавать что-то, прилаживать, а также, возможно, «льнуть» к кому-то). Суффикс -ин указывает на принадлежность: Лепенин — «сын Лепени» или «человек из семьи Лепени». Такая модель типична для русских фамилий, образованных от прозвищ с окончанием на -а/-я.

Слово «лепеня» в старых говорах могло означать не только того, кто занимается лепкой, но и человека медлительного, «лепящегося» (то есть делающего всё неспешно, с трудом). Встречается и значение «льстец» — от глагола «лепить» в смысле «приставать, льнуть». Однако самая прямая версия — профессиональная: Лепеней могли прозвать гончара или мастера по глине. В пользу этого говорит то, что на Руси ремесленные прозвища часто переходили в фамилии без изменений, а суффикс -ин закрепил их в форме притяжательного прилагательного.

Географически фамилия Лепенин встречается в основном в центральных и северных областях России, особенно в Вологодской, Архангельской и Костромской губерниях. Это косвенно подтверждает связь с гончарным промыслом, который был развит именно в этих регионах. В словаре Б. Унбегауна «Русские фамилии» подобные модели (от основ на -еня) рассматриваются как архаичные, характерные для северо-западных говоров.

Любопытная деталь: фамилия Лепенин могла возникнуть и от имени Лепёнка (уменьшительное от Леонтий или Лев), но в таком случае ожидалась бы форма Лепёнкин. Сочетание корня «леп-» с суффиксом -еня однозначно указывает на прозвищное происхождение, а не на сокращение от канонического имени. Поэтому версия с гончаром или медлительным человеком — основная.

Встречаются однокоренные фамилии: Лепенёв, Лепендин, Лепёхин. Они образованы от тех же корней, но с разными суффиксами, что говорит о широкой распространённости прозвища Лепеня в разных диалектах.