Фамилия Лепенины образована по стандартной для русских фамилий модели с помощью суффикса принадлежности -ин. Это значит, что в её основе лежит прозвище или нецерковное имя Лепеня, которое принадлежало главе рода. Вопрос в том, что означало это слово.

Самая вероятная версия связывает Лепеню с диалектным глаголом «лепенить» — говорить невнятно, бормотать, лепетать. В таком случае прозвище могли дать неразговорчивому, косноязычному человеку или, наоборот, тому, кто говорил слишком быстро и сбивчиво. Эта версия подкрепляется тем, что в русских говорах существует целое гнездо похожих слов: «лепень» (болтун, врун), «лепетать». Менее распространённое, но возможное объяснение — от слова «лепень» в значении «мокрый снег», «слякоть». Такое прозвище могло пристать к человеку неряшливому, медлительному или родившемуся в непогоду.

Стоит отметить, что фамилия Лепенины встречается нечасто и имеет отчётливую географическую привязку. Основной ареал — северные и северо-западные области России, прежде всего Архангельская и Вологодская губернии. Там же фиксируются однокоренные фамилии Лепендин, Лепенев и просто Лепеня. Эта региональная концентрация отличает Лепениных от более распространённых фамилий на -ин, которые разбросаны по всей стране. В старых переписных книгах Русского Севера можно встретить крестьян и посадских людей с таким прозвищем, что указывает на его бытование в среде свободного сельского и городского населения, а не только в дворянской среде.

Таким образом, Лепенины — это потомки человека, которого в своём окружении знали под прозвищем Лепеня. Скорее всего, его выделяла манера речи или, реже, особенности характера или внешности, отражённые в диалектном слове. Фамилия сохранила связь с живым народным говором Русского Севера.