Фамилию Лепеничевы обычно связывают с прозвищем Лепенич или Лепеня. В его основе лежит диалектное слово «лепень» — так в некоторых русских говорах называли лепёшку, а также что-то слепленное, сбитое в комок. Прозвище могли дать либо по роду занятий (пекарь, стряпуха), либо по внешности — полному, плотному человеку. Есть и другая, менее вероятная версия: от глагола «лепетать» — невнятно говорить, но здесь спорная фонетика: переход «пет» в «пен» нехарактерен.

Суффикс «-ичев» указывает на патронимическую модель с двойным словообразованием. Сначала от прозвища Лепеня образовали отчество Лепенич (сын Лепени), а от него — фамилию Лепеничев. Вариант Лепеничевы — это форма множественного числа, обозначающая род или семью. Такая модель типична для северных и центральных областей России, где были распространены фамилии на «-ичев» (сравните: Кузьмичев, Демичев, Фомичев).

В дореволюционных документах фамилия встречается в основном в Вятской и Пермской губерниях, а также в Зауралье. Это говорит о том, что Лепеничевы — скорее крестьянский или мещанский род, без дворянских корней. В переписях и метрических книгах XIX века носители фамилии записаны как государственные крестьяне и мастеровые уральских заводов.

Написание фамилии устойчивое: Лепеничев (Лепеничевы) с буквой «е» в первом слоге. Вариант «Липеничев» встречается редко и считается ошибочным, вызванным местным аканьем. Родственных фамилий — Лепёхин, Лепёшкин, Лепнев — объединяет общая тема «лепки» и выпечки, но каждая из них образована независимо от разных диалектных форм.