Фамилия Лепеничев — редкий пример, где суффикс -ев указывает на отчество от прозвища или имени, оканчивающегося на мягкий согласный. Скорее всего, в основе лежит слово «лепень» — так в некоторых русских говорах, особенно на юге и западе, называли лепёшку, комок теста или что-то слепленное, сбитое воедино. Человек по прозвищу Лепень мог быть хлебопёком, человеком плотного телосложения или просто неряшливым, «слепленным» наспех. Суффикс -ич- в середине фамилии (Лепеничев, а не Лепенев) — характерная черта западнорусских и украинских фамилий, где отчества часто образовывались с помощью -ич- перед суффиксом принадлежности: Лепень → Лепенич → сын Лепенича → Лепеничев. Это говорит о том, что предок носителя фамилии жил на территории, где были сильны польские или белорусские ономастические влияния.

Другая, менее вероятная версия связывает фамилию с диалектным глаголом «лепенить» — говорить невнятно, бормотать, или с «лепетом». В этом случае прозвище Лепень мог получить косноязычный человек. В словаре В. Даля встречается и слово «лепень» в значении «мокрый снег», но для прозвища это значение маловероятно — скорее, оно могло закрепиться за человеком, родившимся в сырую погоду, но такие случаи единичны.

Фамилия крайне редкая. По данным переписей и телефонных справочников, основные очаги Лепеничевых — Центральная Россия и Поволжье, что косвенно подтверждает версию о переселении носителей западной модели фамилии на восток. В дворянских родословных книгах фамилия не зафиксирована, что указывает на крестьянское или мещанское происхождение.