Фамилия Лепендины происходит от прозвища Лепенда, и её корни ведут в среду торговцев или ремесленников. Самая вероятная версия связывает основу с диалектным словом «лепень» — лоскуток, обрезок, остаток ткани. В языке офеней (странствующих торговцев) этим же словом называли платок. Значит, прозвище Лепенда мог получить либо торговец платками, либо человек, чья работа была связана с лоскутами и обрезками — например, портной или скорняк.

Есть и другая гипотеза: фамилия могла возникнуть от белорусского «лепей» — лучший, красивый. Тогда Лепендой прозвали бы человека приятной наружности или того, кто стремился всё делать на совесть. Обе версии имеют право на существование, но первая — через ремесло или торговлю — выглядит более конкретной и типичной для русских прозвищных фамилий.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Лепендин — это «сын Лепенды» или «из семьи Лепенды». Такая модель образования фамилий была особенно распространена на севере и в центральных областях России, где прозвища и нецерковные имена часто становились основой для родовых именований.

Точное место возникновения фамилии Лепендиных сейчас установить трудно: процесс закрепления фамилий шёл несколько столетий, и одно и то же прозвище могло независимо появиться в разных регионах. Однако по звучанию и словообразованию фамилия однозначно относится к восточнославянскому ареалу, а её основа — к живой народной речи, а не к книжной или церковной традиции.