Фамилия Лепетухо — случай, когда прозвище перешло в фамилию почти без изменений, сохранив свою яркую звуковую форму. В её основе лежит украинское или южнорусское слово «лепетуха» — так в диалектах называли болтуна, пустомелю, человека, который говорит много и без толку, «лепечет». Корень тот же, что и в глаголе «лепетать» (говорить невнятно, быстро, по-детски или бессвязно). Таким образом, первый носитель фамилии, скорее всего, получил прозвище Лепетуха за свою говорливость или привычку нести околесицу.

Словообразовательная модель здесь нетипична для великорусских фамилий. Суффикс -ух(а) характерен для украинской и белорусской традиции образования прозвищ (сравните: Веселуха, Говоруха, Крикуха). В русской ономастике такие формы чаще застывали в виде фамилий на -ихин (Лепетухин), но сама фамилия Лепетухо — это «голая» основа прозвища, оформленная по украинскому образцу: без дополнительного патронимического суффикса. В украинской среде фамилии на -о (Лепетухо, Говорухо, Свистухо) — обычное дело, они указывают на происхождение из казацких или крестьянских слоёв Малороссии.

Географически фамилия тяготеет к юго-западу России и востоку Украины. В дореволюционных переписях носители фамилии Лепетухо фиксировались в Харьковской, Полтавской и Екатеринославской губерниях. Встречается также вариант Лепетуха (с ударением на последний слог), который мог закрепиться при переходе в русскую письменность.

Сословной принадлежности фамилия не выдаёт: прозвище Лепетуха мог получить и крестьянин, и мещанин, и казак. Никакой связи с дворянскими родами или известными историческими личностями не прослеживается — это типичная «прозвищная» фамилия, образованная от характеристики человека. Единственный нюанс: в некоторых говорах слово «лепетуха» означало не только болтуна, но и вид женского головного убора или детскую игрушку-погремушку, но эти значения локальны и маловероятны как основа для фамилии — прозвище по ремеслу или предмету давали бы иначе.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями, то Лепетухо стоит особняком. Лепетухин — русская форма, образованная добавлением суффикса принадлежности (-ин) к тому же прозвищу. Лепетов, Лепетин — от краткой формы имени или прозвища Лепета. А Лепетухо — наиболее архаичная и диалектная форма, сохранившая живое звучание прямой речи.