Фамилия Лепке — редкий для России пример немецкой фамилии, которая сохранила исконное написание и не обрусела через суффиксы. В отличие от подавляющего большинства русских фамилий на -ов, -ин или -ский, Лепке застыла в форме, типичной для северной Германии: окончание -е (-ke) — это уменьшительный суффикс в нижненемецких диалектах, аналог верхненемецкого -chen. То есть буквально фамилия означает «маленький Леп» или «Лепочка».

Основа Леп- восходит к немецкому слову Löwe («лев») в диалектном произношении. В средние века Löwe было распространённым прозвищем — его давали либо за силу и отвагу, либо за рыжие волосы (символическая связь со львом). В нижненемецкой форме это прозвище звучало как Lepp(e), а уменьшительное от него — Lep(p)ke. Со временем прозвище закрепилось как фамилия. Встречается также вариант Löpke — с тем же корнем, но через умлаут.

В России фамилия Лепке появлялась вместе с волнами немецких переселенцев: в первую очередь — при Екатерине II, когда колонистов звали осваивать Поволжье, и позже, в XIX веке, когда немцы-ремесленники и специалисты селились в Прибалтике, Петербурге и на юге империи. Обычно носители фамилии были лютеранами и долго сохраняли немецкий язык в быту. В советское время часть семей русифицировала написание — например, в Лепкин или Лепков, — но исходная форма Лепке устоялась и встречается до сих пор, особенно среди потомков поволжских немцев.

По модели образования фамилия Лепке близка к таким немецким фамилиям, как Кёлер (от Köhler — «угольщик») или Шмидт (от Schmidt — «кузнец»), но с той разницей, что в основе лежит не профессия, а личное прозвище. Это ставит её в один ряд с фамилиями типа Фридрих или Вольф, где имя или тотемное животное стали родовым знаком. Прозвище «Лев» не ремесленное, а характеризующее — оно указывает скорее на черту характера или внешности первого носителя, чем на его занятие.