Фамилия Лепухов образована по простой и распространённой модели: к основе прозвища Лепуха добавили типичный русский суффикс принадлежности -ов. Такой суффикс указывает на прямое родство: Лепухов — сын или потомок того, кого звали Лепухой. Само прозвище Лепуха восходит к диалектному слову «лепуха», которое в народной речи означало кожную болезнь — коросту, струпья. Скорее всего, прозвище получил человек, страдавший этим недугом или имевший заметные следы на коже. В крестьянской и посадской среде, где фамилии начали закрепляться в XVI–XVII веках, внешние особенности, болезни и физические недостатки давали яркие и цепкие прозвища, которые затем переходили в фамилии.

Важная деталь: слово «лепуха» встречается в северных и центральных говорах, поэтому географически фамилия могла возникнуть в районах Русского Севера, Верхнего Поволжья или Новгородчины. В отличие от фамилий, образованных от церковных имён (Иванов, Петров), Лепухов стоит в ряду «прозвищных» фамилий, которые прямо называют бытовую или физическую черту предка — как, например, Горбунов, Шелудяков или Паршивцев. Других версий происхождения, кроме как от «лепуха-короста», у этой фамилии нет: корень не связан с лепкой, лепетом или географическими названиями. Это редкий случай, когда этимология прозрачна и не вызывает споров.