Фамилия Лепухова — женская форма фамилии Лепухов, а та, в свою очередь, образована от прозвища или мирского имени Лепух. Слово «лепух» в русских говорах многозначно, но все его значения связаны с внешностью или физическими качествами человека. В словаре Владимира Даля «лепух» — это «верзила, долговязый, неуклюжий человек». В других областях так могли назвать неряху или просто большого, грубого мужчину. Таким образом, прозвище Лепух, скорее всего, давали человеку высокого роста и нескладной фигуры — не злого, но неловкого и, возможно, неопрятного.

Модель образования фамилии стандартна для русского севера и центра: суффикс -ов (в женском роде -ова) присоединялся к основе прозвища, чтобы указать на принадлежность роду. Лепуховы — это «дети Лепуха». Ударение в фамилии, как правило, падает на второй слог: Лепу́хов, хотя в некоторых регионах, особенно в южнорусских говорах, могли произносить с ударением на «у» — Лёпухов.

Важно отметить, что фамилия Лепухова редкая и имеет яркую региональную привязку. Основной ареал её бытования — Вологодская и Архангельская области, то есть территория бывшего Русского Севера. Там слово «лепух» было в ходу, и фамилия встречается в метрических книгах XIX века. Южнее, в центральных губерниях, она почти не фиксируется. Это даёт основание предполагать, что предки современных Лепуховых были выходцами именно из северных крестьянских общин, возможно, из числа черносошных (свободных) крестьян, которые не знали крепостного права.

Споров о происхождении фамилии практически нет: корень прозрачный, суффикс типичный. Иногда ошибочно связывают её с украинским «лепух» (репейник), но для русской фамилии это маловероятно — в северных говорах так называли именно человека, а не растение. Встречается также вариант с суффиксом -ин: Лепухин, но он ещё более редок. Таким образом, фамилия Лепухова — это точный и недвусмысленный след прозвища, которое когда-то дали долговязому и неуклюжему предку, жившему на Русском Севере.