Фамилия Лепуховы (мужской вариант — Лепухов) образована от прозвища, а не от крестильного имени, что сразу отличает её от огромного пласта русских фамилий на -ов. Основа — слово «лепуха». В северных и центральных говорах так называли коросту, струпья на коже, а также саму кожную болезнь, похожую на чесотку или лишай. Прямое значение прозвища Лепуха — «покрытый коростой, шелудивый». Прозвища по болезням и физическим недостаткам в русской среде давали без злого умысла, скорее по-свойски, по заметной внешней примете. Человек мог получить такое прозвище в детстве или после тяжёлой болезни, а оно закреплялось за ним и его детьми.

Модель образования типична для восточнославянских фамилий: прозвище на -а (Лепуха) плюс патронимический суффикс -ов, означающий «сын Лепухи», «из дома Лепухиных». С течением времени фамилия закрепилась за родом, и первоначальная связь с болезнью стёрлась.

Точную географию бытования фамилии Лепуховы установить по открытым источникам сложно, но по косвенным данным (похоронные списки, базы участников войн) основная масса носителей сосредоточена в центральных и северо-западных областях России — в Тверской, Новгородской, Псковской, а также в Вологодской области. Это согласуется с ареалом слова «лепуха» именно в северных говорах.

Иногда фамилию ошибочно связывают с глаголом «лепить» или словом «лепый» (красивый). Но это народная этимология: звуковое сходство обманчиво. «Лепый» в древнерусском означало «красивый, хороший», но от него образовались бы фамилии Лепов, Лепнин, Лепский, а не Лепухов. Суффикс -ух- в прозвищах часто указывает на нечто неприятное, грубое или просто уменьшительно-пренебрежительное (ср. «золотуха», «свинух», «грязнуха»), поэтому версия с болезнью — единственная лингвистически состоятельная.

Фамилия недворянская, скорее всего, крестьянская или посадская. В ревизских сказках и писцовых книгах XVII–XVIII веков её можно искать среди крестьян и однодворцев, но массовых исторических документов с упоминанием Лепуховых пока не опубликовано. Это не делает фамилию редкой: она вполне бытует, просто не попала в громкие родословные книги.