Фамилия Лизуненко — типичный пример украинской фамилии, образованной по продуктивной модели с суффиксом -енко. На востоке Украины (и в южнорусских областях, куда переселялись украинцы) суффикс -енко буквально означал «сын» или «потомок», то есть Лизуненко — это «сын Лизуна». В основе лежит прозвище Лизун, а оно, в свою очередь, происходит от глагола «лизать». Ономасты (в частности, Б. Унбегаун в «Русских фамилиях») относят такие прозвища к разряду «вкусовых» или поведенческих: Лизуном могли назвать сладкоежку, любителя полакомиться, того, кто облизывает губы от жадности или удовольствия.

Впрочем, у прозвища мог быть и более бытовой, ремесленный оттенок. В русских говорах «лизун» — это не только человек, но и коровий язык (блюдо), а также сорт глины или соляной нарост в солеварнях. Однако для фамилии вероятнее именно личная характеристика. Прозвище Лизун фиксируется в старых документах: в XV–XVII веках на Руси встречаются крестьяне и посадские люди с таким именованием, которое потом перешло в фамилии Лизуновы и Лизуны. Украинский суффикс -енко прибавили к той же основе, что дало Лизуненко.

Географически фамилия тяготеет к восточной Украине, в первую очередь к Полтавской, Сумской, Харьковской областям, а также к югу России (Кубань, Ростовская область), куда в XVIII–XIX веках активно переселялись казаки и крестьяне. В центральной и западной Украине чаще встречаются варианты Лизун, Лизуняк или Лизунь, но именно форма на -енко указывает на потомственное прозвище, закрепившееся в казацкой или крестьянской среде.

Сословная принадлежность предков Лизуненко — скорее всего, казацкая или крестьянская. Фамилии на -енко в XVII–XVIII веках массово закреплялись за реестровыми казаками и их семьями, а позже стали типичными для всех слоёв украинского населения. Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано, что косвенно подтверждает её «простое» происхождение: предка Лизуненко звали Лизуном за какую-то заметную черту — возможно, за любовь к сладкому или привычку облизываться.