Фамилия Лопутко звучит на украинский или белорусский лад — об этом говорит суффикс -ко, который в этих землях был одним из самых ходовых при образовании фамилий. Он мог означать и уменьшительность, и принадлежность к роду, и просто быть бытовым прозвищем. Основа здесь — «лопут», и тут есть несколько версий, но все они сводятся к одному смысловому гнезду.

Самая прямая и правдоподобная версия — от слова «лопух». В диалектах, особенно в западных говорах, существовали формы «лопут», «лопутень»: так называли не только растение, но и нерасторопного, простоватого человека, разиню. Прозвище Лопут или Лопутко мог получить человек, который постоянно ходил с растерянным видом, или же, наоборот, его так дразнили в насмешку. Не исключено и более конкретное бытовое прозвище — по месту жительства в зарослях лопуха, либо по занятию, связанному с этим растением (например, сбором лопушиных листьев для хозяйства).

Менее вероятна, но не исключена связь с глаголом «лопотать» — говорить невнятно, бормотать. В этом случае Лопутко — человек с нечёткой речью. Однако корень «лопут-» в значении «репейник» встречается в ономастических источниках куда чаще, чем в значении «лепет». Спорных версий, вроде заимствования из тюркских языков, здесь нет — фамилия прозрачно славянская.

Географически фамилия Лопутко сосредоточена на территории современной Украины и юга Беларуси. Она не относится к дворянским и не встречается в родословных книгах — это типичная крестьянская или казачья фамилия, возникшая в среде, где прозвища давали по внешним признакам или поведению. Встречаются также варианты написания Лопутка, Лопутенко — они образованы от той же основы, но с другими суффиксами.