Фамилия Макарьин образована от крестильного имени Макарий, которое пришло на Русь из греческого языка и означает «счастливый» или «блаженный». В повседневном общении полная форма имени часто сокращалась, и в основу фамилии легла именно просторечная производная форма — Макарь. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Макарьин буквально значит «сын Макаря» или «потомок Макаря». Такая модель типична для русских фамилий, образованных от имён и прозвищ, оканчивающихся на -а или -я.

Интересно, что имя Макарий было широко распространено в церковной среде: его носили несколько святых, в том числе преподобный Макарий Великий и преподобный Макарий Желтоводский. Однако в крестьянской и купеческой среде имя часто бытовало в упрощённой форме Макар, а форма Макарь встречалась реже. Фамилия Макарьин закрепилась именно за этим вариантом, что отличает её от более распространённых Макаров и Макарьев.

Географически фамилия встречается в центральных и северных регионах России, особенно в бывших землях Владимирской и Костромской губерний. В этих местах культ преподобного Макария Желтоводского был особенно силён, и имя давали детям в его честь. Со временем потомки человека по имени Макарь получили фамилию Макарьин, и она закрепилась как наследственное родовое имя.