Фамилия Мандрусенко — украинская по своей словообразовательной модели, что сразу заметно по суффиксу -енко. В украинской ономастике этот суффикс указывает на происхождение от отца или главы семьи: Мандрусенко буквально означает «сын Мандруся» или «потомок Мандруся». Основа фамилии — прозвище Мандрусь, которое и стало родовым именем.

Откуда взялось это прозвище? Самая прямая версия отсылает к украинскому глаголу «мандрувати» — «странствовать», «идти». В этом случае Мандрусем называли человека, который постоянно находился в пути: бродягу, странника. Но есть и бытовая, «профессиональная» трактовка: извозчика, который по роду работы всё время в разъездах, тоже могли прозвать Мандрусем. Обе версии не противоречат друг другу, так как в основе лежит один и тот же корень со значением движения и дороги.

Менее очевидная, но не менее интересная гипотеза ведет корень не на юг, а на север — в новгородские земли. В новгородских говорах слово «мандра» означало человека с тяжелым, неуживчивым нравом. Если принять эту версию, то прозвище Мандрусь могло характеризовать не род занятий, а характер: угрюмого, своенравного человека. В таком случае фамилия Мандрусенко могла возникнуть не на Украине, а среди переселенцев с Русского Севера, которые принесли диалектное слово на юг.

Сравнение с однокоренными фамилиями помогает разобраться в распространенности обеих версий. Фамилии Мандрыка, Мандриков, Мандрусов встречаются в основном в украинских и южнорусских регионах, что поддерживает версию о «мандрувати». Новгородский след более редок и локален, но полностью исключать его нельзя, особенно учитывая миграцию населения в XVII–XVIII веках. Правдоподобнее всё же первая, украинская версия: она объясняет и географию фамилии, и её прозрачную внутреннюю форму.

Со временем прозвище Мандрусь, которое изначально давалось одному человеку, перешло на его детей и закрепилось как наследственная фамилия. В официальных документах и быту оно полностью вытеснило прежнее родовое имя. Так Мандрусенко — это не просто «странник» или «извозчик», а конкретный указатель на предка по имени или прозвищу Мандрусь.