Фамилия Мандрусовы (в мужском роде — Мандрусов) происходит от прозвища Мандрус. Его основа — украинский глагол «мандрувати», то есть «странствовать», «идти». Прямое значение прозвища — бродяга, человек без постоянного крова, вечный путник. Менее вероятная, но возможная версия связывает Мандруса с извозчиком — тем, кто постоянно в дороге по работе. В любом случае, прозвище цеплялось к человеку, чья жизнь была связана с передвижениями, а не с оседлым бытом.

Фамилия образована по стандартной русской модели: к основе Мандрус добавили суффикс принадлежности -ов. Такой суффикс (наряду с -ев и -ин) в XV–XVII веках закрепился в качестве главного способа образовать фамилию: Мандрусов буквально означал «сын Мандруса», «из семьи Мандруса». Форма Мандрусовы — это множественное число, которое в русской традиции обозначает весь род.

Слово «мандрувати» — южного, украинского происхождения, и это важная зацепка для географии фамилии. Скорее всего, первые носители прозвища Мандрус жили на землях современной Украины или в южнорусских областях, куда переселялись выходцы с Украины (Слобожанщина, Кубань, юг Воронежской губернии). Именно там фамилия Мандрусов встречается чаще всего и сегодня.

Точную дату, когда прозвище превратилось в наследственную фамилию, назвать невозможно: процесс шёл несколько столетий, и у разных ветвей семьи мог закрепиться в разное время. Но сама словообразовательная модель — украинская основа плюс русский фамильный суффикс — указывает на контакт двух культур и на то, что носитель фамилии мог быть выходцем из украинской среды, попавшим в великорусское окружение.