Фамилия Мандруковы образована от личного прозвища Мандрук. В её основе лежит украинский глагол «мандрувати» — «странствовать», «идти». Скорее всего, Мандруком в старину называли бродягу или человека, который много ходил пешком, возможно, странствующего торговца или ремесленника без постоянного дома. Менее вероятная версия связывает прозвище с извозом: «мандрувати» могло означать и «ездить», но такое толкование встречается реже и уступает первому по правдоподобию.

Словообразовательная модель здесь типична для русских фамилий: к основе Мандрук прибавили патронимический суффикс -ов, указывающий на принадлежность («чей?» — сын Мандрука). Такая модель была особенно распространена в XVI–XVII веках на территориях, где смешивались русское и украинское население. Поэтому фамилия Мандруков — не редкий, а скорее характерный пример того, как местное прозвище превращалось в наследственное родовое имя.

О точном месте и времени возникновения фамилии говорить сложно: процесс формирования фамилий растянулся на несколько столетий. Однако по географии бытования можно предположить, что корни Мандруковых — в южнорусских или украинских землях, где слово «мандрувати» было в ходу. В отличие от фамилий, образованных от крестильных имён (Иванов, Петров), Мандруковы — потомки не святого, а человека с живым, бытовым прозвищем, что делает эту фамилию прямым свидетельством народной речи и образа жизни предков.