Фамилия Мандрукевич образована по типичной для украинских и польских фамилий модели: к основе Мандрук добавили суффикс -евич, указывающий на происхождение по отцу («сын Мандрука»). Следовательно, первым носителем фамилии был, скорее всего, человек, чьего отца в округе знали под прозвищем Мандрук.

Прозвище Мандрук напрямую связано с украинским глаголом «мандрувати» — странствовать, бродить, идти. Поэтому Мандруком чаще всего называли бродягу или странника. Менее вероятная, но не исключенная версия — прозвище могли дать извозчику, человеку, чья профессия была связана с постоянными разъездами. В любом случае, основа фамилии указывает на подвижный, неоседлый образ жизни предка или его занятие, требовавшее частых перемещений.

Фамилия Мандрукевич закрепилась в тех регионах, где была распространена украинская ономастическая традиция с суффиксом -евич, — на западе и в центре Украины, а также на смежных территориях Беларуси и Польши. В отличие от более частых фамилий на -енко, модель на -евич часто указывает на более древнее происхождение или на связь с польской шляхетской культурой, хотя сама фамилия оставалась крестьянской или мещанской.

Ударение в фамилии обычно падает на второй слог: Мандру́кевич. Встречаются варианты написания с буквой «ы» на конце основы — Мандрыкевич, что связано с местными говорами (так называемое «ыканье»).