Фамилия Мантусов — одна из тех, где основа лежит на поверхности, но сразу бросается в глаза нехарактерный для русской ономастики корень. Разберём её по модели: суффикс -ов указывает на типичную русскую патронимическую или прозвищную фамилию (чей? — Мантусов), а вот само слово «мантус» — иноязычное. Самая прямая и правдоподобная версия: фамилия образована от прозвища Мантус, которое, в свою очередь, восходит к итальянскому Mantova — город Мантуя. В русском языке это название закрепилось в форме «Мантуя» или «Мантус» (через посредство польского или немецкого). Носитель такого прозвища мог быть выходцем из этого итальянского города, либо его предок торговал с Италией, либо просто получил прозвище по месту происхождения — «мантуанец».

Есть и более бытовая, менее экзотическая версия. В южнорусских говорах слово «мантус» могло означать нечто вроде «обманщик», «плут» или «пройдоха» (от диалектного «мантулить» — хитрить, морочить). В таком случае фамилия давалась по характеру или поведению предка. Встречается также вариант, что «мантус» — это искажённое «мантул» (инструмент для натягивания чего-либо), но эта гипотеза слабая и не подкреплена словарями ремёсел.

С точки зрения географии, фамилия Мантусов встречается в основном в центральных областях России, а также среди донских и кубанских казаков, где было много переселенцев и где осевшие иностранцы получали прозвища по городам. В отличие от фамилий на -ский (Мантуйский, Мантуевский), форма Мантусов — именно русская адаптация, «опрощение» итальянского топонима до прозвища. Социальный контекст: скорее всего, предок-носитель фамилии не принадлежал к высшему дворянству (там бы сохранили польскую или немецкую форму «Мантуйский»), а был либо служилым человеком, получившим прозвище от товарищей, либо крестьянином-переселенцем.

Сравните с однокоренными фамилиями: Мантуев, Мантуйский, Мантуров (последняя более известна, но её основа — «мантур» — слуга, работник, совсем другая история). Мантусов стоит особняком: редкий случай, когда русский суффикс -ов наращивается на итальянский корень, сохраняя при этом узнаваемость топонима.