Фамилия Манухины восходит к мужскому имени Мануха. Это одна из обиходных, «домашних» форм канонического имени Иммануил, которое в переводе с древнееврейского означает «с нами Бог». В русской традиции имя Иммануил чаще употреблялось в сокращённом варианте Мануил, а от него уже пошли уменьшительные и ласкательные производные: Мануша, Мануха и другие.

Фамилия образована по стандартной восточнославянской модели с суффиксом -ин. Этот суффикс указывает на принадлежность: Манухин — буквально «сын Манухи» или «человек из рода Манухи». Такая модель была особенно распространена в северных и центральных русских землях, где именования на -ин встречались чаще, чем на -ов.

Имя Мануил (Иммануил) было хорошо известно на Руси благодаря святцам. Покровителем имени считается мученик Мануил, пострадавший за веру вместе с Феодосием в 304 году в городе Сирмий (современная Сремска-Митровица в Сербии). Однако в повседневной жизни имя не было чрезвычайно популярным, поэтому фамилия Манухин относится к числу относительно редких — её носители, скорее всего, происходят из одного или нескольких локальных родов.

Точное время возникновения фамилии установить сложно: процесс закрепления наследственных прозваний в разных слоях населения растянулся на несколько столетий. Можно предположить, что Манухины — потомки крестьян или посадских людей, поскольку у дворянских родов чаще встречались фамилии на -ов/-ев или -ский. В некоторых говорах и письменных источниках встречается вариант написания Манухин с ударением на втором слоге, что может указывать на определённый регион бытования.

В целом фамилия Манухин — пример того, как церковное имя, пройдя через цепочку народных переделок, закрепилось в русском ономастиконе. Она сохранила следы живой разговорной речи Древней Руси, где сложные библейские имена естественным образом упрощались и приспосабливались к бытовому произношению.