Фамилия Масолыгин — редкий случай, когда исходное прозвище почти наверняка связано не с профессией и не с именем, а с едой, а точнее — с процессом приготовления. В основе лежит слово «масло», но не в прямом значении «жир», а в глагольной форме «масолить» — пачкать, мазать, делать что-то масляным или грязным. В диалектах (особенно южнорусских и украинских) «масолить» означало также «есть что-то жирное, макая в масло», или даже «надоедать, приставать». Соответственно, Масолыга — это человек, который либо постоянно пачкается, либо любит полакомиться маслянистой пищей, либо, в переносном смысле, назойливый человек.

Суффикс -ыгин указывает на происхождение от прозвища, оканчивающегося на -ыга. Это довольно редкая словообразовательная модель в русских фамилиях. Она характерна для фамилий, образованных от прозвищ с экспрессивными суффиксами (сравните: Бобыгин, Ерыгин, Кулыгин). Обычно такие фамилии фиксируются в центральных и северных губерниях России, а не на юге, где прозвище «Масолыга» могло бы быть более употребительным. Это говорит о том, что фамилия могла возникнуть в среде переселенцев или же прозвище пришло в северные говоры.

Вторая, менее вероятная версия, связывает фамилию с украинским «масолити» — «мучить, донимать». В этом случае прозвище Масолыга давали человеку с тяжелым характером. Но эта гипотеза слабее, потому что фамилии на -ыгин почти не встречаются в украинской ономастике, где преобладают суффиксы -енко, -ук, -чук.

Таким образом, предок Масолыгиных — это, скорее всего, человек, получивший прозвище за манеру есть (любитель макать хлеб в масло) или за неопрятность. Фамилия недворянская, крестьянская или мещанская, и её носители, вероятно, жили в полосе от Рязанской до Вологодской губерний, где зафиксированы подобные фамилии. Встречаемость её крайне низкая, что делает каждую ветвь Масолыгиных уникальной с точки зрения локальной истории.