Фамилия Мацышин — редкий пример, где суффикс выдаёт географию точнее, чем корень. Окончание -ин указывает на восточнославянское происхождение: так образовывали притяжательные фамилии в русской, украинской и белорусской традициях. Но вот основа «Мацыш-» не укладывается в стандартные модели на -ов/-ев, а значит, перед нами не отчество от полного церковного имени, а скорее прозвище или уменьшительная форма.

Корень «Мац-» чаще всего связывают с западноукраинским или польским именем Мацей (польск. Maciej, аналог Матвей). В украинских говорах имя Матвей или Мацей могло превратиться в уменьшительное «Мацыш» (по аналогии с «Іваниш» от Іван, «Грициш» от Гриць). Тогда фамилия Мацышин означает «чей? — сын Мацыша», то есть потомок человека, которого в быту звали Мацыш. Такая модель типична для западных регионов Украины — Волыни, Галичины, Подолья, где суффикс -ин активно конкурировал с -ов.

Есть и вторая версия, менее вероятная, но не исключённая: основа могла произойти от глагола «мацать» (щупать, трогать). В этом случае прозвище Мацыш дали бы человеку с характерным жестом или профессией — например, ткачу, портному, лекарю, который постоянно что-то ощупывал. Однако в ономастике прозвища от конкретных действий редко переходят в фамилии с таким суффиксом, поэтому версия с именем Мацей выглядит убедительнее.

Фамилия почти не встречается за пределами Украины и приграничных областей России. Сословного барьера у неё не было: её мог носить и крестьянин, и мещанин, и казак — суффикс -ин в западных землях не был привилегией знати. Встречаются варианты написания: Мацишин, Мацишын, но форма через «ы» — Мацышин — ближе к украинской фонетике, где твёрдый [ц] перед [и] переходит в [ы].