Фамилия Мазайкин — типичный пример русской фамилии, образованной с помощью патронимического суффикса -ин. Он указывает на принадлежность («чей?») и присоединялся к основам, оканчивающимся на -а или -я. В данном случае основа — прозвище Мазайка, а Мазайкин означает «сын Мазайки» или «потомок Мазайки».

Само прозвище Мазайка берёт начало от глагола «мазать». Однако это не обязательно означало, что предок был маляром или пачкался. В русских говорах «мазать» имело и более узкие, профессиональные значения. Наиболее вероятное объяснение связано со строительством: «мазанка» — это хата из плетня или мелкого леса, обмазанная глиной, часто с примесью навоза и сечки. Такой дом был типичен для южнорусских и украинских регионов. Соответственно, Мазайкой могли прозвать мастера, который строил мазанки, или печника, который обмазывал глиной печи.

Менее распространённая, но возможная версия — связь с диалектным словом «маза» (льстец, подхалим) или «мазкий» (скользкий, уклончивый человек). Тогда прозвище носило бы не профессиональный, а характерологический оттенок. Но строительная версия выглядит убедительнее: она конкретна и привязана к быту, а прозвища по ремеслу давали чаще, чем по отвлечённым чертам.

Фамилия Мазайкин встречается в основном в Поволжье, особенно в Нижегородской области и Мордовии. Это косвенно подтверждает версию о мазанках: в чернозёмных и лесостепных районах такие постройки были обычны. Кроме того, в этих местах фамилия могла возникнуть независимо в нескольких сёлах, так что разные ветви Мазайкиных не обязательно являются родственниками.

С точки зрения словообразования фамилия прозрачна, но не шаблонна: суффикс -ин при прозвище с типичным «уменьшительным» окончанием -ка — обычная модель для русских фамилий (сравните: Козайкин, Шурайкин). Ударение в фамилии, скорее всего, падает на последний слог: Маза́йкин, хотя в говорах возможно смещение на второй слог.