Фамилия Мамайкин образована от имени или прозвища Мамайка — так в народе называли человека, носившего татарское имя Мамай. В основе лежит тюркское слово «мамай», которое означает «монгол» или «татарин», а в переносном смысле — «сильный», «могучий». Самое известное историческое лицо с этим именем — темник Мамай, фактический правитель Золотой Орды во второй половине XIV века, потерпевший поражение от Дмитрия Донского в Куликовской битве. Однако фамилия Мамайкин вряд ли связана напрямую с этим персонажем: прозвище Мамай на Руси давали не столько в память о хане, сколько по внешним или поведенческим чертам — например, смуглому, черноволосому человеку, либо тому, кто отличался крутым нравом и властностью.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Мамайкин — «сын Мамайки». Такая модель типична для русских фамилий, образованных от личных имён и прозвищ, оканчивающихся на -а или -я. Поскольку прозвище Мамайка звучало уменьшительно-ласкательно, можно предположить, что его носитель в семье или окружении был младшим или меньшим по статусу — например, сыном человека по прозвищу Мамай. В русских говорах слово «мамай» иногда употребляли иронично, называя так нерасторопного или простоватого человека, но эта версия менее вероятна, учитывая тюркские корни основы.

Фамилия Мамайкин встречается преимущественно в центральных и южных регионах России — в Тамбовской, Воронежской, Ростовской областях, а также в Поволжье. Это объясняется историческими контактами славянского и тюркского населения: в этих краях прозвища с татарской основой приживались особенно легко. Встречается и вариант написания через «о» — Момайкин, но он редок и, скорее всего, возник из-за диалектного аканья при записи фамилии.

Однокоренные фамилии — Мамаев, Мамай, Мамайчук — показывают, насколько продуктивной оказалась эта основа в русской ономастике. Мамайкин выделяется среди них именно уменьшительным суффиксом, который придаёт фамилии оттенок неформальности и бытового происхождения: предок, скорее всего, был не знатным человеком, а простым крестьянином или ремесленником, получившим прозвище в своей среде.