Фамилия Мазикин образовалась от прозвища Мазика. В основе лежит глагол «мазать», и первое, что приходит на ум, — связь с живописью. Мазикой могли называть иконописца или художника-лубочника; в русском языке есть однокоренное слово «мазила» с тем же значением.

Менее вероятно, что прозвище относилось к человеку, занятому грязной работой — например, дегтярнику, или просто неаккуратному, неопрятному человеку. В любом случае, прозвище Мазика относится к «профессиональным» именованиям: оно указывало на род деятельности или характерную черту.

Суффикс -ин в фамилии Мазикин — классическая русская модель, отвечающая на вопрос «чей?». Потомка человека по прозвищу Мазика называли Мазикин сын, и со временем это закрепилось как фамилия.

С. Б. Веселовский в своих трудах упоминает Мазика, крестьянина середины XVI века из Новгорода. Эта запись — одно из ранних свидетельств бытования прозвища, которое впоследствии дало жизнь фамилии Мазикин.