Фамилия Мазыло — редкий пример, где прозвище стало фамилией без типичных суффиксов -ов или -ин. Она образована напрямую от личного прозвища Мазыло, и её окончание -о указывает на украинское или белорусское происхождение. В этих языках прозвища на -ило, -ыло (например, Губило, Крутило) были распространены и часто закреплялись как фамилии без дополнительных прибавок.

Основа прозвища — глагол «мазать». В древнерусском языке и диалектах слово «мазыло» могло иметь несколько значений. Самое прямое — тот, кто мажет, то есть маляр или штукатур. Но гораздо чаще так называли человека с нечистоплотной репутацией: того, кто «мажет» в переносном смысле — подлизывается, льстит, или просто неаккуратного, пачкотню. В некоторых говорах «мазылой» дразнили того, кто любит прихвастнуть, приврать, «примазаться» к чужой славе.

География фамилии подтверждает её западнорусские корни. По данным современных исследований, Мазыло встречается прежде всего в Беларуси и на западе Украины, особенно в Гродненской и Волынской областях. В России эта фамилия редка и обычно указывает на миграцию предков из этих регионов.

Словообразовательная модель здесь прозрачна: суффикс -ыл- (или -ил-) образовывал имена действующего лица от глагольных основ. Такие прозвища давали по характерному действию или поведению, а не по профессии. Поэтому, хотя предок мог быть маляром, вероятнее, что прозвище отражало его манеру поведения или недостаток опрятности. В старых писцовых книгах XVII века подобные прозвища встречаются, но фамилия Мазыло в документах фиксируется поздно, что типично для крестьянских фамилий западных губерний, массово оформившихся лишь к концу XIX века.