Фамилия Мефоденков — редкий случай, когда в основе лежит полное каноническое имя, а не его просторечная форма. В её центре — мужское имя Мефодий, которое носил, в частности, создатель славянской азбуки Мефодий Солунский (брат Кирилла). Греческое «методос» означает «способ», «метод», «следование», так что имя в переводе — «методичный», «упорядоченный».

Необычность фамилии — в суффиксе. Стандартная русская модель образования от имён на -ий даёт фамилии вроде Мефодиев или Мефодьев. Здесь же мы видим суффикс -енк-, который в русской ономастике чаще указывает на западнорусское, малороссийское происхождение. Мефоденков — это русифицированная форма украинской фамилии Мефоденко, где -енко значит «потомок», «сын». Добавление русского патронимического -ов на конце — типичный процесс адаптации украинских фамилий в центральных и северных губерниях Российской империи: носитель фамилии или его отец переехал в великорусскую среду, и окончание привели к привычному виду.

Таким образом, Мефоденков — это «сын Мефодия», но не напрямую от греческого Мефодий, а через уменьшительную или обиходную форму Мефоденко, которая бытовала на территории современной Украины или юга России. Человек, первым получивший такое прозвание, скорее всего, был сыном человека по имени Мефодий, которого в быту звали Мефоденко, Мефодя или Мефодка.

Географически фамилия встречается точечно, без массового скопления в одном регионе. Это говорит о том, что родоначальник был выходцем из казачьих или крестьянских семей Малороссии, а потомки рассеялись по стране. В отличие от фамилий на -ов от имён вроде Иванов или Петров, Мефоденков почти не имеет «двойников»: однокоренные Мефодиев и Мефодьев встречаются реже, а Мефоденков остаётся маркером именно украинского корня с русским окончанием.