Фамилия Мефоденко отвечает на вопрос «чей ты?» и буквально означает «сын Мефодия». Это типичная украинская модель фамилий на -енко, которая закрепилась в Поднепровье и на Левобережной Украине в XVI–XVII веках и со временем распространилась по всей территории современной Украины и в русскоязычных регионах.

Основа фамилии — крестильное имя Мефодий. В переводе с греческого оно означает «следящий», «разыскивающий». В церковной традиции имя связано с двумя прославленными святыми: равноапостольным Мефодием, просветителем славян и создателем славянской азбуки, и святым Мефодием I, патриархом Константинопольским (788–847). Именно о втором сохранилось больше биографических подробностей. Он родился на Сицилии в богатой семье, в раннем возрасте поступил в монастырь на острове Хиос. Известность приобрел за поддержку иконопочитания, за что впоследствии был заключен в тюрьму в Акрите. Он получил временную свободу при императоре Феофиле, который вначале приблизил его ко двору, но после поражения в войне против арабов, которое он считал виной иконопочитателей, сослал его на остров Антигон. После смерти Феофила при регентстве императрицы Феодоры Мефодий 4 марта 843 года был избран Константинопольским патриархом. Он участвовал в проведении «Торжества Православия» — написал по этому случаю чинопоследование, которое Православная церковь использует и в настоящее время. Сохранились также написанные им три чина браковенчания, несколько пастырских поучений и церковных песнопений.

На Руси верили, что если дать ребенку имя святого или великомученика, то жизнь его будет светлой и счастливой. Поэтому имя Мефодий, несмотря на книжное звучание, не было редкостью в крестьянской и казацкой среде. В быту оно часто сокращалось до форм Мефод, Мехед или Нефед, и от каждой из этих форм пошли самостоятельные фамилии — Мефодов, Мехедов, Нефедов. Фамилия Мефоденко сохранила более полную, «церковную» форму имени, что отличает её от этих однокоренных вариантов.

Суффикс -енко в украинской ономастике изначально указывал на отчество или принадлежность младшего члена семьи. В XV–XVII веках это был самый продуктивный способ образования фамилий, поэтому Мефоденко могло возникнуть независимо в разных местах: у казака, у крестьянина или у мещанина. Сословной принадлежности фамилия не отражает — по ней нельзя определить, был ли предок богатым или бедным, но можно с уверенностью сказать, что родоначальника звали Мефодием.

Сегодня фамилия встречается преимущественно в Украине, а также среди потомков украинских переселенцев в России, Казахстане и дальнем зарубежье. Известных исторических личностей с этой фамилией ономастические справочники не фиксируют, что типично для фамилий, образованных от крестильных имён: таких семей было много, и их носители не выделялись на общем фоне.