Фамилия Мефодина — редкий пример отчества, образованного от женского имени. В основе лежит крестильное имя Мефодия — женская форма мужского имени Мефодий. Такая модель (суффикс -ин) характерна для фамилий, которые пошли от прозвища или имени матери: Мефодия → Мефодин → Мефодина. Если бы фамилия происходила от мужчины по имени Мефодий, мы бы получили форму Мефодьев или Мефодиев.

Имя Мефодий греческого происхождения, означает «методичный», «следующий порядку». В святцах оно связано с Кириллом и Мефодием — создателями славянской азбуки. Однако женское имя Мефодия встречалось редко, чаще в монашеской среде или в семьях, где чтили память святых. Поэтому фамилия Мефодина могла возникнуть в двух случаях: либо у девочки (а потом и матери семейства) было такое имя, либо в основе лежит прозвище Мефодя — уменьшительное от Мефодий, но тогда суффикс -ин указывал бы на принадлежность «Мефодин сын», что тоже возможно.

Географически фамилия тяготеет к центральным и южнорусским областям, где отчества на -ин от женских имён встречаются чаще (сравните: Марьин, Катеринин). В дореволюционных переписях Мефодины почти не фиксируются — это говорит о малочисленности рода, возможно, однодворческого или крестьянского происхождения. В советское время фамилия могла закрепиться за счёт паспортизации, когда женщина-носительница передала её детям.

С точки зрения словообразования, это нестандартный случай: большинство фамилий на -ин образованы от мужских имён или прозвищ. Мефодина стоит в ряду таких же «матримониальных» фамилий, как Антонина, Наталина, Степанидина, но с той разницей, что имя-основа почти вышло из употребления. Носитель этой фамилии может с уверенностью сказать, что её корни — в личном имени, а не в ремесле или прозвище, и что предки, скорее всего, были простыми людьми, жившими в XIX веке на юге или в центре России.