Фамилия Мефодьева образована от крестильного имени Мефодий, которое пришло на Русь вместе с православием. Греческое слово, лежащее в основе имени, переводится как «следящий» или «разыскивающий». Ответ на вопрос, откуда пошла фамилия, прост: её дали потомкам человека по имени Мефодий. По русской словообразовательной модели притяжательный суффикс -ев указывал на принадлежность: Мефодьев сын, то есть сын Мефодия. Со временем форма притяжательного прилагательного закрепилась как фамилия.

За именем стоит конкретный святой, почитаемый Церковью, — Мефодий I, патриарх Константинопольский, живший в IX веке. Его биография полна драматизма. Родился он на Сицилии в богатой семье, но в раннем возрасте ушёл в монастырь на острове Хиос. Известность ему принесла твёрдая поддержка иконопочитания, за что святого заключили в тюрьму в Акрите. Император Феофил сначала приблизил его ко двору, но после военного поражения от арабов, в котором он винил иконопочитателей, сослал Мефодия на остров Антигон. После смерти императора, при регентстве императрицы Феодоры, Мефодия 4 марта 843 года избрали Константинопольским патриархом. Он участвовал в проведении «Торжества Православия» и написал для этого события чинопоследование, которое Православная церковь использует до сих пор. Скончался святитель 14 июня 847 года, оставив после себя три чина браковенчения, несколько пастырских поучений и церковных песнопений.

На Руси имя Мефодий попало в святцы вместе с другими греческими именами. Церковная традиция усвоила его как имя святителя, а народная культура придала этому факту особый смысл: верили, что если назвать ребёнка в честь святого или великомученика, то его жизнь будет светлой и счастливой. Поэтому имя охотно давали детям, а отчество, а затем и фамилия Мефодьев (и её женская форма Мефодьева) закрепились в крестьянской и духовной среде. Интересно, что в некоторых говорах имя произносили как Мефодей, отсюда могли возникнуть параллельные фамилии Мефодьев и Мефодьева, а также родственные Мефодиев и Мефёдов. Фамилия Мефодьева встречается преимущественно в центральных и северных регионах России, что типично для фамилий, образованных от полных форм крестильных имён, которые чаще использовали в среде духовенства и грамотных крестьян.