Фамилия Мекшенева — женская форма мужской фамилии Мекшенев. Её основа — прозвище или нецерковное имя Мекшень. Слово «мекшень» напрямую связано с диалектным названием рыбы. В говорах русского севера, особенно в Архангельской и Вологодской областях, «мекшень» или «мекша» — это мелкая рыбёшка, чаще всего снеток или ряпушка. Прозвище могли дать невысокому, худощавому человеку или же рыбаку, промышлявшему именно этой рыбой.

Модель образования типична для восточнославянских фамилий: основа на мягкий согласный (-нь) получала суффикс -ев, а не -ов. То есть Мекшенев, а не Мекшенов. Это указывает на то, что прозвище звучало как Мекшень, а не Мекшен. Такое окончание характерно для фамилий, возникших в северорусских землях, где подобные прозвища были в ходу.

Вторая версия, менее вероятная, но тоже возможная, связывает фамилию с тюркскими корнями. В некоторых тюркских языках «мекше» или близкое слово означает «медлительный», «вялый». Если носитель фамилии происходил из регионов с татарским или башкирским влиянием, прозвище могло иметь такое значение. Однако фонетика русского слова «мекшень» (с мягким знаком) гораздо лучше вписывается в рыбью тему северных говоров.

Фамилия редкая. Её география — преимущественно север Европейской России: Архангельская область, Республика Коми, а также Зауралье, куда переселенцы с Севера уходили в XVII–XIX веках. Встречаемость фамилии Мекшенева в современных базах данных невысока, что подтверждает её локальное происхождение.

Сословная принадлежность носителей фамилии не прослеживается по единому шаблону. Скорее всего, предки были государственными или черносошными крестьянами, реже — посадскими людьми. Дворянских родов с такой фамилией в «Бархатной книге» или в родословных сборниках не зафиксировано. Это фамилия человека, который жил у реки или озера, ловил мелкую рыбу и получил за это прозвище, ставшее родовым именем.