Фамилия Мекшенина — женская форма, но разговор о ней всегда начинают с мужского варианта Мекшенин. Основа фамилии — прозвище или неканоническое имя Мекшеня. Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — «сын Мекшени», то есть потомок человека с таким прозвищем. Это типичная модель русских фамилий XVI–XVII веков, особенно распространённая в северных и центральных областях России.

Сам корень «Мекш-» вызывает вопросы. Самая прямая версия: Мекшеня — производное от слова «мекша», которое в некоторых русских говорах означало «мешок» или «мошна» (кожаный кошель для денег). Тогда прозвище могли дать либо запасливому, бережливому человеку, либо, наоборот, тому, кто постоянно носил с собой мешок (например, торговцу или нищему). Вторая версия связывает корень с диалектным глаголом «мекшить» — медлить, мешкать. В этом случае Мекшеней называли нерасторопного, медлительного человека.

Третья, менее очевидная гипотеза: основа восходит к финно-угорскому этнониму «мекша» — самоназвание части мордвы (мокшане). В говорах Рязанской и Тамбовской губерний «мекша» действительно означало «мордвин» или «человек из мордвы». Если так, то фамилия могла указывать на этническое происхождение предка. Эта версия правдоподобна для регионов, где русские и мордва жили вперемешку, — например, на территории современной Мордовии, Пензенской или Нижегородской областей.

С точки зрения словообразования интересен суффикс -ен- в основе Мекшеня. Он не так част, как -к- (Мекша), и придаёт прозвищу оттенок уменьшительности или ласкательности. По сути, Мекшеня — это «маленький Мекша» или «сын Мекши». Такая двойная суффиксация (сначала -ен-, потом -ин) встречается реже, чем простые формы, и делает фамилию отчётливо локальной, не шаблонной.

Сословная принадлежность первых носителей фамилии Мекшенины — скорее всего, крестьяне или посадские люди. Дворянских родов с такой фамилией в «Бархатной книге» или столбцах Разрядного приказа не зафиксировано. Встречаемость фамилии в современных базах данных — низкая, она сконцентрирована в основном в Поволжье и на Урале, что косвенно подтверждает связь с мордовским корнем или северным говором.