Фамилия Мекшев образована от прозвища или нецерковного имени Мекш. В основе таких прозвищ в русской ономастике чаще всего лежит диалектное слово. В северных и центральных говорах «мекша» — это прозвище вялого, медлительного или нерешительного человека, от глагола «мекшить» — мешкать, медлить, возиться без толку. Вероятно, так могли назвать кого-то по характеру или поведению.

Менее распространённая, но возможная версия связывает фамилию с этнонимом. В древнерусских летописях упоминается финно-угорское племя мещера, а также народ мокша. Форма «Мекш» могла быть сокращённым или искажённым прозванием выходца из этих земель. Однако эта гипотеза слабее: в письменных источниках такие прозвища фиксируются редко, и основная масса носителей фамилии сосредоточена не в Поволжье, а в центральных русских областях.

Фамилия образована по стандартной патронимической модели с суффиксом -ев, который присоединяется к основам на мягкий согласный или шипящий. Это указывает на то, что фамилия сложилась в среде крестьян или посадских людей не позднее XVII века. Суффикс -ев, а не -ов, говорит о том, что исходное имя Мекш заканчивалось на шипящий звук «ш».

В исторических документах фамилия встречается с XVII века. В переписных книгах можно найти крестьян Мекшевых в Шацком уезде и на территории современной Рязанской области. Это совпадает с ареалом бытования диалектного слова «мекша» — именно в рязанских и тамбовских говорах оно было особенно употребительно. Поэтому географическая привязка фамилии довольно чёткая.

Родственные фамилии того же корня — Мекшин, Мекшун, Мекшанов. Они образованы от тех же диалектных основ, но с разными суффиксами, что типично для русских фамилий, возникших в одной местности независимо друг у друга. Единого родоначальника у всех Мекшевых, скорее всего, не было: прозвище давали разным людям в разных деревнях.