Фамилия Мекшенев — редкая и неочевидная с точки зрения происхождения. Чтобы понять её корень, нужно отбросить суффикс -ев, который в русских фамилиях указывает на принадлежность («чей?» — сын Мекшена). Основа здесь — Мекшен. Но что это за имя или прозвище?

Скорее всего, в основе лежит диалектное слово «мекша» или «мекшеня». В русских говорах, особенно в северных и поволжских, «мекша» — вялый, медлительный человек, рохля или же тот, кто ходит вперевалку. Прозвища по характеру и походке давали часто, и фамилии от них живучи: Мекшенев мог получить предок, которого дразнили Мекшеней за неповоротливость или мешковатость. Менее вероятна, но возможна связь с этнонимом «мещера» (финно-угорское племя, жившее по Оке) — через форму «мекшер» или «мекша», но это потребовало бы сложных фонетических переходов, которые не подтверждаются диалектными записями.

Географически фамилия тяготеет к Пензенской, Самарской и Ульяновской областям — то есть к регионам, где смешивались севернорусские и поволжские говоры. Там слово «мекша» как раз фиксировали этнографы. Суффикс -енев (а не -ов или -ин) тоже намекает на прозвищную основу, а не на крестильное имя: Мекша — некалендарное имя, отчество от него образовывали через -ен(ев), как от Кузьма — Кузьменев, от Парфён — Парфёнов, но с заменой финали.

Версия о том, что Мекшенев — это искажённая форма фамилии Мекшанцев (от названия села Мекшань) или Мекшенский, менее состоятельна: топонимическая фамилия обычно сохраняет -ск- и не даёт такой простонародной формы. Скорее всего, предок носителя этой фамилии получил уличное прозвище Мекшеня — незлобивое, но меткое, — и оно закрепилось в документах при переписях. Сословных данных нет, но по модели образования и ареалу можно предположить крестьянскую или мещанскую среду, где прозвища передавались в отчества без изменений.