Фамилия Меркушин напрямую связана с именем Меркуша — так на Руси в быту называли человека, носившего крестильное имя Меркурий. Само имя пришло из древнеримской мифологии: Меркурий считался покровителем торговли, путешественников и воров, а изображали его с крылатыми сандалиями. В христианские святцы это имя попало благодаря святому мученику Меркурию Кесарийскому, которого почитали воином и защитником веры. На Руси имя прижилось в просторечной форме Меркуша, а от неё уже по обычной модели образовали фамилию с суффиксом -ин, означающим принадлежность: Меркушин — сын Меркуши, потомок Меркуши.

Интересно, что суффикс -ин в русских фамилиях обычно присоединялся к основам на -а или -я, как в случае с Меркушей. Это одна из самых древних и распространённых моделей: так же возникли, например, фамилии Гаврилин или Кузьмин. Меркушины, таким образом, — это потомки конкретного человека по имени Меркуша, а не носители прозвища, связанного с торговлей или ремеслом. Хотя нельзя исключать, что в отдельных случаях прозвище Меркуша могли дать бойкому, поворотливому человеку, словно «летающему» по делам, — но эта версия менее правдоподобна, поскольку имя было вполне каноническим и встречалось в святцах.

В документах XVI–XVII веков имя Меркуша встречается среди крестьян и посадских людей центральной России, особенно в новгородских и московских землях. Фамилия Меркушин фиксируется в переписных книгах, но точных дат и имён первых носителей мы не знаем — ономастические справочники упоминают её как типичную для северо-восточной части России. В отличие от фамилий на -ский, которые часто носили дворяне, Меркушины по происхождению — почти наверняка крестьянский или посадский род. Сегодня фамилия не слишком частая, но и не редкая: её можно встретить в Поволжье, на Урале и в Сибири, куда переселенцы уходили в XVIII–XIX веках.