Фамилия Мезенова почти наверняка образована от названия северной реки Мезень, которая впадает в Белое море. Такую фамилию мог получить человек, перебравшийся в центральные или южные русские земли с берегов этой реки, либо его потомки, закрепившие за собой память о родине предков. В старину прозвище Мезен давали тому, кто пришёл с этих суровых мест, и уже от этого прозвища возникла фамилия Мезенов, а женская форма Мезенова закрепилась за супругой или дочерью.

Суффикс -ов здесь указывает на типичную русскую модель отчества-притяжательности: Мезенова — это «дочь (или жена) Мезена». Само прозвище Мезен, в свою очередь, восходит к гидрониму — названию реки. Подобный способ именования был широко распространён: переселенцев часто называли по месту выхода, и со временем такое прозвище превращалось в наследственную фамилию. Интересно, что в данном случае мы имеем дело не с именем собственным или ремеслом, а именно с географическим ориентиром, что сразу выделяет эту фамилию из ряда «профессиональных» или «патронимических».

Впрочем, существует и менее вероятная версия, связывающая основу с диалектным словом «мезень» или «мезня». В некоторых северных говорах так могли называть медлительного, нерасторопного человека, но эта гипотеза выглядит слабее: слишком устойчива привязка к конкретной реке, давшей имя целому краю — Мезенскому уезду и городу Мезень. Поэтому основной версией остаётся именно «географическая»: предок носительницы фамилии, скорее всего, был выходцем с берегов Мезени.

Фамилия Мезенова встречается преимущественно в северных и центральных регионах России, что косвенно подтверждает её происхождение: пик расселения носителей приходится на Архангельскую область и соседние территории, откуда род шёл дальше на юг. В документах XVII–XVIII веков можно найти упоминания крестьян и посадских людей с прозвищем Мезен, что согласуется с общей картиной: фамилия не дворянская, а народная, крестьянско-посадская по своему корню.