Фамилия Мезеновская принадлежит к относительно немногочисленной, но выразительной группе русских фамилий, образованных от географических названий с помощью суффикса -ск-. Этот суффикс в древности указывал на принадлежность к местности или владение ею: такую фамилию получал либо помещик, владевший селом Мезеново, либо выходец из этого села, переехавший в другую местность. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые часто давались по имени отца или по прозвищу, фамилии на -ский в XV–XVII веках были более характерны для дворянства и духовенства, хотя позже распространились и среди других сословий.

Основа фамилии — топоним Мезеново. Такое название могли получить несколько небольших поселений в России, и все они, скорее всего, связаны с рекой Мезень, протекающей на севере европейской части страны (в Архангельской области и Республике Коми). Название реки, в свою очередь, имеет финно-угорское происхождение: по одной из версий, «мезень» означает «лосиная река» или просто «река». Таким образом, Мезеновский — это человек, чьи предки жили на реке Мезень или в селе, названном в честь этой реки.

Встречается и более прозаичная версия: фамилия могла образоваться от прозвища Мезеня, которое давали человеку, приехавшему с берегов Мезени. В русских говорах слово «мезень» иногда употреблялось и для обозначения особой породы лошадей — мезенок, выносливых и приземистых. Однако эта версия менее вероятна, так как суффикс -овск- в фамилии прямо указывает на связь с местом, а не с прозвищем.

Особенность фамилии — её женская форма. Мужской вариант — Мезеновский. В русской традиции фамилии на -ский/-цкий склоняются как прилагательные, и их окончание меняется в зависимости от пола носителя. Это отличает их от более массовых фамилий на -ов, которые в женском роде звучат как Мезенова.

Фамилия довольно редкая. Основные очаги её бытования — северные и центральные области России, а также регионы, куда в XVIII–XIX веках переселялись жители севера (Сибирь, Урал). Встретить Мезеновскую сегодня можно нечасто, но каждый носитель этой фамилии хранит в ней память о северных реках и землях, откуда пошёл его род.