Фамилия Михайлу — редкий пример, когда фамилия застыла в форме родительного падежа от имени. Если подавляющее большинство русских фамилий на -ов/-ев образовано от притяжательных прилагательных («чей?» — Михайлов), то фамилия Михайлу отвечает на вопрос «кого?». Это краткая форма от имени Михаил (в народном произношении Михайла) с окончанием -у, характерным для древнерусского родительного падежа: «сын Михайлу» означало «сын Михайла». Такая модель встречается в основном у фамилий украинского и белорусского происхождения, реже — у русских на юге и западе России.

В ономастике эту группу называют «фамилиями-полуотчествами». Они фиксировали имя отца в родительном падеже без добавления суффикса -ов, -ин или -енко. По сути, Михайлу — это застывшая форма отчества: человек, которого в документах записали как «Иван Михайлу», со временем передал фамилию потомкам. В письменных источниках XVII–XVIII веков такие формы встречаются в переписных книгах Слободской Украины, Курской и Воронежской губерний, где смешивались русская и украинская традиции именования.

Основа фамилии — каноническое имя Михаил, которое в народной речи часто звучало как Михайла (с усечением конечного -ил). Имя древнееврейского происхождения, означает «кто как Бог». В крестьянской среде имя было одним из самых распространённых, что породило множество фамилий: Михайлов, Михеев, Мишин, Михайловский. Фамилия Михайлу стоит в этом ряду особняком из-за архаичной грамматической формы.

Встречаемость фамилии крайне низкая. По данным современных телефонных справочников и баз ЗАГС, носители фамилии Михайлу сосредоточены в Беларуси (особенно в Минской и Брестской областях), а также в приграничных районах России — Брянской и Смоленской областях. Это подтверждает версию о западнорусском или белорусском происхождении.

Иногда фамилию путают с румынской фамилией Михайлу, которая образована от румынского Mihailu с другим ударением. Но в русском контексте ударение падает на последний слог, и форма — чисто славянская, родительного падежа.